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Jan 09, 2024

Tratamientos para enfermedades de amiloidosis como AL y ATTR que dañan los órganos del cuerpo.

CRÉDITO: WILLIAM LEWIS, EMÉRITO, ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE EMORY, ATLANTA A

CRÉDITO: WILLIAM LEWIS, EMÉRITO, ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE EMORY, ATLANTA

Una muestra microscópica de tejido cardíaco tratado con un tinte llamado rojo Congo muestra depósitos de proteína amiloide en color verde manzana. Existe una creciente apreciación médica de que las enfermedades amiloideas afectan tejidos más allá del cerebro.

La placa amiloide puede acumularse en otros órganos del cuerpo además del cerebro. Las enfermedades resultantes (amiloidosis AL, amiloidosis ATTR y más) causan mucho sufrimiento.

Por Danza Ámbar 04.05.2023

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Isabelle Lousada tenía poco más de 30 años cuando colapsó en su boda en Filadelfia en 1995. Arquitecta londinense, había sufrido una década de síntomas misteriosos: hormigueo en los dedos, tobillos hinchados, barriga distendida por el hígado agrandado. Los médicos a los que consultó por primera vez sugirieron que tenía síndrome de fatiga crónica o que había estado de fiesta y bebiendo demasiado.

Pero su nuevo cuñado, cardiólogo, sintió que algo más debía estar pasando. Una nueva serie de visitas al médico condujo, finalmente, al diagnóstico correcto: las proteínas malformadas se habían juntado dentro del torrente sanguíneo y los órganos de Lousada. Esos globos de proteína gigantes se llaman amiloide, y el diagnóstico fue amiloidosis.

Las enfermedades amiloideas que afectan al cerebro, como el Alzheimer y el Parkinson, reciben la mayor parte de la atención de los profesionales médicos y la prensa. En contraste, las enfermedades amiloideas que afectan otras partes del cuerpo son condiciones menos familiares y rara vez diagnosticadas, dice Gareth Morgan, bioquímico de la Facultad de Medicina Chobanian & Avedisian de la Universidad de Boston. Los médicos pueden tener dificultades para reconocerlos y distinguirlos, especialmente en las primeras etapas.

Las opciones de tratamiento también han sido limitadas: Lousada, ahora director ejecutivo del Consorcio de Investigación de Amiloidosis sin fines de lucro en Newton, Massachusetts, tuvo la suerte de sobrevivir gracias a un trasplante de células madre que es demasiado agotador o inadecuado para muchas personas con amiloidosis.

Varios medicamentos nuevos han aparecido en los últimos cinco años, y estos, dice Lousada, "han sido un verdadero cambio de juego". Pero aunque estas terapias pueden bloquear la formación de amiloide nuevo y dañino, no pueden disolver el amiloide que ya se ha acumulado. El cuerpo tiene procesos naturales para hacerlo, pero estos a menudo son demasiado lentos para eliminar el amiloide acumulado durante años, especialmente en personas mayores. Y así, los pacientes siguen lidiando con amiloide que obstruye sus órganos, y la gente sigue muriendo de amiloidosis, incluso si sobreviven más tiempo que antes.

Los científicos están trabajando en tratamientos más nuevos, incluidos los que pueden ayudar a las propias células inmunitarias del paciente a atacar y destruir el amiloide residual.

Las estructuras amiloides son proteínas corporales naturales que han salido terriblemente mal. Cuando la formación de proteínas procede con normalidad, las cadenas de aminoácidos se curvan y se pliegan, como un origami preciso, para crear sus formas funcionales finales. Pero a veces, debido a errores genéticos o al envejecimiento, una proteína adopta una forma alternativa e inapropiada que expone fragmentos pegajosos. Las proteínas mal plegadas comienzan a agruparse en pequeños agregados, luego en cadenas más grandes llamadas fibrillas y finalmente en enormes estructuras rectangulares llamadas amiloides. El amiloide puede entorpecer el funcionamiento de las células simplemente interfiriendo en el camino, pero también puede interactuar con otras moléculas para producir efectos tóxicos directos.

Hay unas pocas docenas de proteínas humanas que tienen propensión a formar amiloide, y los científicos regularmente agregan más a la lista, dice Fabrizio Chiti, bioquímico de la Universidad de Florencia, Italia, coautor de un artículo sobre proteínas mal plegadas en enfermedades para la Revista Anual. Revisión de Bioquímica. El cuerpo tiene formas de identificar y eliminar estas proteínas mal plegadas, pero con la edad, estas defensas tienden a fallar, por lo que las enfermedades amiloideas suelen afectar a las personas mayores.

Cuando las proteínas se pliegan mal, pueden volverse propensas a formar agregados, fibrillas y, finalmente, grandes grupos de amiloide.

Una de las enfermedades amiloides no cerebrales más comunes es la amiloidosis por transtiretina, o ATTR para abreviar; ocurre cuando una proteína llamada transtiretina se pliega mal. El trabajo normal de la transtiretina es transportar una hormona tiroidea y vitamina A en la sangre a diferentes partes del cuerpo. Cuando forma amiloide, el resultado es diferente dependiendo de dónde se depositen las proteínas malformadas. En los nervios periféricos, el amiloide provoca síntomas como hormigueo y entumecimiento en las extremidades. Más comúnmente, el amiloide se forma en el corazón, donde causa síntomas de miocardiopatía, como ritmo cardíaco anormal y dificultad para respirar.

Cada año se diagnostican hasta 7000 nuevos casos de miocardiopatía ATTR en los Estados Unidos; más personas pueden tener algo de este amiloide en el corazón sin manifestar síntomas, dice Morgan. La miocardiopatía ATTR puede ser responsable de muchos más casos de enfermedad cardíaca de lo que los médicos creen actualmente.

El amiloide puede formarse a partir de transtiretina completamente normal. Pero otra forma hereditaria de la enfermedad ocurre cuando una mutación genética hace que la proteína transtiretina sea particularmente propensa a plegarse incorrectamente. Es esta forma la que los médicos sospecharon inicialmente después de la boda de Lousada. La ATTR hereditaria puede ocurrir en personas de ascendencia portuguesa, y un médico notó que el apellido de Lousada es portugués.

Los médicos realizaron una biopsia de hígado y usaron una tinción especial para identificar amiloide, pero estudios posteriores indicaron que ATTR no era la respuesta. Resultó que los riñones, el hígado, el bazo y el corazón de Lousada estaban repletos de otro tipo de amiloide, construido a partir de una porción de proteína de anticuerpo.

Nuestros cuerpos producen una gran diversidad de anticuerpos para ayudarnos a defendernos contra innumerables amenazas externas. Pero a veces, una célula inmunitaria comienza a copiarse a sí misma como un loco, bombeando toneladas de un solo tipo de anticuerpo. Tal vez el 1 por ciento de las personas mayores de 50 años tengan esta afección sin ningún problema, dice Morgan. Pero si esas células inmunitarias acumulan defectos adicionales, pueden apoderarse de la médula ósea y convertirse en un tipo de cáncer de la sangre llamado mieloma múltiple. O si los anticuerpos producidos en exceso incluyen segmentos mal plegados en una parte del anticuerpo llamada cadena ligera, el resultado es amiloidosis de cadena ligera o AL.

La amiloidosis AL causa una variedad de síntomas, que incluyen, comúnmente, daño renal o cardíaco. En etapas posteriores, la lengua puede hincharse con amiloide y los vasos sanguíneos alrededor de los ojos pueden dañarse. "Es casi como tener los ojos morados todo el tiempo", dice Morgan. Aunque AL es la otra forma más común de amiloidosis no cerebral, solo se diagnostica hasta 3200 veces al año en los Estados Unidos.

El diagnóstico de LA de Lousada se hizo hace décadas y tuvo suerte: finalmente, una terapia funcionó, pero no de inmediato. Los médicos primero probaron la quimioterapia, pero su enfermedad siguió empeorando, y los médicos en Londres la dieron de alta a cuidados paliativos, estimando que le quedaban meses de vida.

Su cuñado vino al rescate nuevamente y la conectó con un hospital en Boston que estaba haciendo trasplantes de células madre, un tratamiento de mieloma múltiple, para pacientes con AL. La idea era eliminar la médula ósea de la que surgen las células inmunitarias y luego reemplazarla con nueva médula de un donante. Esto debería eliminar las células que expulsaban la proteína de cadena ligera problemática.

Lousada se sometió al tratamiento, que requirió meses en el hospital, y tardó años en recuperarse por completo.

Isabelle Lousada, sobreviviente de amiloidosis y fundadora del Consorcio de Investigación de Amiloidosis.

CRÉDITO: CONSORCIO DE INVESTIGACIÓN DE AMILOIDOSIS, ARCI.ORG

Al igual que AL, las opciones de tratamiento para ATTR también eran limitadas y difíciles en el pasado. La mayor parte de la transtiretina se produce en el hígado, por lo que un trasplante de hígado puede ayudar a algunas personas con la forma hereditaria. Pero eso deja a los pacientes que toman inmunosupresores de por vida, para que no rechacen el nuevo hígado.

Se necesitaban desesperadamente más opciones, y años atrás, mucho antes de que Lousada se enfermara, los investigadores estaban trabajando en el problema.

Desde 1989, el neurobiólogo químico Jeffery Kelly se había propuesto desarrollar medicamentos para la ATTR. Kelly, ahora en Scripps Research en La Jolla, California, sabía que la transtiretina normal consta de cuatro proteínas individuales unidas y que, de esta forma, no puede plegarse mal ni formar amiloide. Razonó que si podía usar una molécula pequeña para unir las cuatro moléculas de transtiretina en la forma adecuada, podría evitar que la proteína adquiriera una nueva y dañina.

Durante varios estudios y más de una década, el equipo de Kelly probó alrededor de mil moléculas potenciales en tubos de ensayo para determinar la capacidad de estabilizar la transtiretina. Cuando se forma amiloide, hace que las soluciones se vuelvan turbias u opacas en luz violeta y luz ultravioleta cercana, por lo que los científicos pudieron medir cuándo los medicamentos inhibían la creación de amiloide. Después de ajustar químicamente estos fármacos candidatos, se decidieron por una molécula llamada tafamidis.

Kelly cofundó una empresa, FoldRx, para desarrollar el fármaco; Pfizer se hizo cargo de FoldRx en 2010. En un ensayo internacional, los investigadores estudiaron a 128 personas que tenían polineuropatía debido a la mutación de la transtiretina que los médicos alguna vez sospecharon en Lousada. El medicamento disminuyó la velocidad a la que empeoraron sus síntomas. Este estudio, que se centró en personas con neuropatía y se publicó en 2012, llevó a la aprobación de tafamidis en varios países. Un segundo ensayo de 441 pacientes que tenían una enfermedad cardíaca causada por ATTR mostró que el fármaco redujo las hospitalizaciones y muertes relacionadas con problemas cardiovasculares y desaceleró la disminución de la calidad de vida, lo que llevó a la aprobación de la miocardiopatía ATTR por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) en 2019.

Actualmente, dice Kelly, hay unas 30.000 personas que toman tafamidis en todo el mundo. Pero cree que muchos más podrían beneficiarse si fuera más fácil diagnosticar la ATTR.

Otros investigadores están desarrollando medicamentos utilizando diferentes enfoques. Por ejemplo, mientras que tafamidis estabiliza la transtiretina, otros científicos han decidido eliminar la proteína en sí. Eso es posible porque hay otras proteínas que pueden hacer el trabajo de transporte de la transtiretina, dice el médico David Lebwohl, director médico de Intellia Therapeutics en Cambridge, Massachusetts. La compañía está utilizando una forma de terapia génica para desactivar el gen de la transtiretina en los hígados de pacientes con ATTR.

En un ensayo inicial de 15 personas con polineuropatía ATTR hereditaria, el tratamiento fue seguro y redujo la cantidad de transtiretina presente en la sangre en un promedio del 93 por ciento en la dosis más alta. Intellia espera comenzar un ensayo más amplio que analice el fármaco en pacientes con miocardiopatía ATTR para fines de 2023. Si tiene éxito, el tratamiento de Intellia se uniría a otros tres tratamientos genéticos anti-transtiretina que han aparecido en los últimos cinco años, inotersen, patisiran y vutrisirán. Estos medicamentos usan pequeños fragmentos de ácido nucleico que bloquean la producción de transtiretina, sin desactivar el gen como lo hace la estrategia de Intellia.

La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. ha aprobado cinco nuevos medicamentos para las enfermedades amiloideas no cerebrales en los últimos cinco años.

Las cosas también están mejorando para el tratamiento de la amiloidosis AL. En 2021, la FDA aprobó un tratamiento que contenía daratumumab, otro medicamento tomado del mieloma múltiple, específicamente para AL. Al igual que la molécula detrás de la enfermedad, este tratamiento es un anticuerpo, pero uno completamente diferente. El anticuerpo daratumumab se adhiere a las células inmunitarias problemáticas que están produciendo cadenas ligeras. Actúa como una etiqueta que llama a otras partes del sistema inmunitario para destruir las células problemáticas. Una vez que se han ido, ya no pueden vomitar el anticuerpo AL problemático.

Y Kelly, inspirado por su anterior éxito en la estabilización de proteínas, espera aplicar la estrategia de tafamidis a AL. Él y Morgan, que solía trabajar en su laboratorio, están a la caza de pequeñas moléculas que bloqueen la cadena ligera del anticuerpo en su forma adecuada para que no se pliegue mal. Esto es más desafiante que para la transtiretina, dice Morgan, porque cada persona con AL tiene una cadena ligera diferente detrás de su enfermedad. Necesitan una molécula que los estabilice a todos y cada uno de ellos.

Después de examinar más de 650 000 moléculas pequeñas, Morgan y Kelly encontraron varios candidatos. Con base en pruebas bioquímicas y estudios de las estructuras moleculares, creen que estos medicamentos potenciales se deslizan en el espacio entre cualquier par de cadenas ligeras y las mantienen en su forma adecuada. El equipo ha hecho más química para hacer moléculas que hagan esto aún mejor. El próximo paso será probar estos candidatos a fármacos en muestras de sangre de pacientes en el laboratorio de Morgan, para ver si puede estabilizar las proteínas de cadena ligera de personas que se sabe que tienen AL. Kelly cofundó otra empresa, Protego, para llevar este medicamento al mercado. (Kelly también forma parte del consejo asesor científico del Consorcio de Investigación de Amiloidosis).

Aunque estos nuevos medicamentos detienen la formación de amiloide, es difícil decir cuánto ayudan con el amiloide que ya está presente en los pacientes, lo que puede causar síntomas continuos.

Los pacientes aún se enfrentan a amiloide que obstruye sus órganos, y las personas aún mueren de amiloidosis, incluso si sobreviven más tiempo que antes.

Los científicos sospechan que, con el tiempo, el sistema inmunológico, al menos en las personas más jóvenes, puede identificar y eliminar esta basura residual de proteínas. Pero algunos investigadores están trabajando en formas de facilitar la eliminación de amiloide directamente, como desarrollar anticuerpos que atraigan a las células inmunitarias a una forma específica de amiloide, o incluso a cualquier forma de amiloide. Dichos anticuerpos pan-amiloides, en teoría, beneficiarían no solo a los pacientes con ATTR o AL, sino también a aquellos con otras enfermedades amiloides. Ya existe un nuevo fármaco de anticuerpos para el Alzheimer, lecanemab, que identifica el amiloide asociado con esa enfermedad y parece reducir sus cantidades.

Y Kelly, quien coescribió sobre enfermedades del mantenimiento de proteínas en la Revisión anual de bioquímica, está interesada en acelerar un proceso natural llamado autofagia. Las células del cuerpo utilizan este proceso cuando contienen algo que es peligroso, está dañado o simplemente ya no es útil. Desvían la basura a una bolsa ácida llamada lisosoma, donde se destruye.

Las células inmunitarias, por ejemplo, usan la autofagia para destruir la basura que recogen, que es probablemente la forma en que los jóvenes con sistemas inmunitarios enérgicos pueden deshacerse del amiloide residual. Pero Kelly sospecha que algunos de estos mecanismos de autofagia quedan inactivos en las personas mayores, y los defectos en la autofagia se han relacionado con enfermedades neurológicas amiloides.

Kelly espera que aumentar la autofagia en personas mayores con amiloidosis permitirá que sus células inmunitarias envejecidas eliminen la basura adecuadamente. Presumiblemente, esto funcionaría en cualquier forma de amiloide, en el cerebro o en el cuerpo.

Para encontrar moléculas que promuevan la autofagia, el equipo comenzó probando 940 000 moléculas pequeñas para identificar las que promoverían la destrucción de las gotas de grasa, que son objetivos naturales de la autofagia, así como otros métodos de degradación, en células que crecen en placas de laboratorio. Luego probaron a los ganadores más específicamente para la activación de la autofagia, utilizando la desaparición de una pieza de proteína verde brillante a medida que se digería para medir la autofagia exitosa. Como se informó en una preimpresión, un candidato prometedor redujo la cantidad de amiloide en células cultivadas que produjeron uno de los dos amiloide conocidos: amiloide de proteína tau, relacionado con la enfermedad de Alzheimer, o una proteína amiloide asociada con lo que se conoce como "vaca loca". enfermedad. Los investigadores aún necesitan descubrir el mecanismo del fármaco, llamado CCT020312 por ahora, antes de comenzar los ensayos clínicos.

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El campo de la amiloidosis ha recorrido un largo camino en las últimas tres décadas. "Es un momento realmente increíble para estar en este espacio, porque han sucedido muchas cosas", dice Morgan. Él prevé un día en que los tratamientos combinarán varios enfoques: detener la producción de la proteína problemática, como lo hacen el daratumumab y la terapia génica; estabilizar la proteína que todavía se produce, como lo hace tafamidis; y limpiar el amiloide residual, como pretenden hacer los enfoques del sistema inmunitario.

Con el tiempo, tal vez, más personas con amiloidosis tendrán resultados sorprendentes como los que tuvo Lousada, pero con tratamientos mucho menos onerosos que un trasplante. Veintisiete años después de su diagnóstico, está completamente recuperada, aunque todavía se somete a análisis de sangre regulares para verificar si la cadena ligera se está acumulando nuevamente en su cuerpo. Ella y su esposo están criando a tres hijos y se mudaron a los Estados Unidos, y ella se ha convertido en activista de la investigación de la amiloidosis.

"Realmente sentí, cuando salí de esta experiencia, que podía hacer algo que tendría más significado e impacto que la arquitectura", dice. "En todos los sentidos, cambió la trayectoria de mi vida".

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Amber Dance es una colaboradora de Knowable Magazine con sede en Los Ángeles.

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Las proteínas deben plegarse en formas tridimensionales específicas para funcionar. Si adoptan otras formas, pueden resultar enfermedades como el Alzheimer y el Parkinson.

Las enfermedades amiloides son enfermedades que resultan cuando ciertas proteínas cambian de forma para desencadenar la formación de estructuras grandes. Las proteínas malformadas pueden depositarse en lugares específicos o estar presentes en todo el cuerpo.

Varias proteínas pueden formar amiloide y causar enfermedades, pero investigaciones recientes brindan información sobre estas afecciones, así como ideas para prevenirlas o tratarlas.

Dos tipos de amiloides, hechos de transtiretina o cadena ligera de anticuerpos, pueden causar enfermedades del corazón. La disponibilidad de nuevos tratamientos hace que el diagnóstico precoz sea crucial.

Muchas enfermedades son el resultado de problemas con el equilibrio de proteínas del cuerpo, o proteostasis, pero las moléculas pequeñas pueden tratar estas afecciones estabilizando ciertas proteínas o regulando la proteostasis en su conjunto.

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